Tissue

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	ティッシューエンジニアリングの研究戦略　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　産業総合研究所・産業技術融合領域研究所三宅　淳、立石哲也　先進医療として臓器移植が医療技術として広がりつつあるにもかかわらず、臓器の供給には限りがあり、またそれに伴う費用も莫大である。この種の問題を根本的に解決するためにはバイオテクノロジーを駆使した人工的な臓器の開発が必要であろう。　これまで血管、皮膚などの単純な組織についてはプラスチックなどを用いた代替材料が開発されてきたが、性能および耐久性にはまだまだ問題があるのが現状である。また、肝臓などの内蔵の高度な機能の代替はこの種の人工材料だけでは不可能である。そこで、臓器疾患の究極的な治療法として、ヒト細胞を用いた人工的な代替臓器の開発が期待されている。これまで血管、皮膚、骨など比較的単純な構造を持つ組織について、有機・無機材料を用いた代替材料の研究が続けられてきたが、未だ十分な機能と耐久性を備えるには至っていない。また、肝臓などの内蔵の高度な機能の代替はこの種の人工材料だけでは不可能である。そこで、臓器疾患の究極的な治療法として、細胞を用いた人工的な代替臓器の開発が期待されている。細胞の培養について、これまでの単純な培養技術では、細胞は臓器としての機能を有さず、また、組織的として強度を有することが出来なかった。ところが、ティーシューエンジニアリングにより、細胞組織工学の人工臓器・組織の形成技術への応用が可能な段階に達しつつある。　ティシューエンジニアリングは、生化学、細胞分子生物学、遺伝学、材料科学、医工学に於ける　発見、知見を統合し、機能喪失組織の代替、機能劣化組織の改善、場合によってはより優れた機能の生体系への導入を行うために、生体の構造と機能を共有する三次元複合体を創製する高度な総合技術である。本技術の最大の市場は構造的や生理学的な欠陥部分叉は疾病に陥った組織の交換である。生体組織工学製品は将来の医療に大変革を持たらし、安価で適切な組織代替品を提供することになろう。　来年度より工業技術院の再編に際して設立予定のティッシューエンジニアリングセンターにおいては、細胞培養技術を基礎に、材料工学、医用工学などの諸技術を総合し、代替組織・臓器として機能しうるデバイスを開発することを目指す。開発の目的とする組織工学製品は、医薬品の安全性、有効性テストに有益であるばかりか、動物実験代替系を用いて発病過程に於ける遺伝因子、環境因子のより深い理解にも貢献するであろう。ヒトに特異的に作用すると考えられる環境ホルモンなどのモニタリング（バイオエコモニタリング）にも有用であり、人間生活全般に対する安全・生活の質の向上に寄与すると考えられる。　この種の技術は単に医療への貢献が期待されるだけでなく、最先端産業技術として経済にも大きな発展が期待される。米国においては、代替臓器技術は世界規模での新産業領域であると認識され、来るべき世紀における重要産業技術として捉えており、戦略的取り組みがなされている。わが国においても医療福祉産業の国際的な競争に対応するための方策が緊急に必要とされる。
	研究計画　当面の目標となる研究内容は、三次元細胞培養技術、スキャフォールド技術開発、物理刺激による細胞機能化技術、細胞組織化に係わるゲノム探索、組織化制御などが上げられる。細胞の高密度培養のために、細胞への酸素、栄養分の供給を円滑、迅速に行える三次元細胞培養のリアクターの開発、およびそのコンピューターによる自動化、細胞の品質管理技術の開発が必要である。　細胞を生体外でその機能を発現させるためには、上述のように機械的特性と細胞生物学的適合性を兼ね備えた三次元培養担体の創製と、生体内物理的環境をシミュレートすることのできる培養技術の開発が必要不可欠である。融合研ではすでに、機械的な強度を持つ生分解性高分子である乳酸とグリコール酸との共重合体(PLGA)のスポンジのポアの中に、生体親和性が優れているコラーゲンスポンジを導入することにより、生体親和性と機械的強度が共に優れている生分解性PLGA-コラーゲン複合スポンジを創製した。この三次元培養担体は、マウス線維芽細胞やウシ軟骨細胞の培養担体として優れていることが確認されている。したがって、この技術を基礎にして更に接着因子や生体高分子を複合化させることにより、生体外で細胞の機能を充分に発現させることのできる最適な三次元培養担体を細胞種ごとに創製することを図る。融合研では物理的刺激が細胞に及ぼす影響を探る目的で、軟骨細胞に静水圧を負荷することのできるシステムを開発し、軟骨細胞に約５０気圧という生理的な静水圧を負荷したところ、プロテオグリカンなど軟骨細胞が分泌する蛋白質の産生が促進されることがわかった。また、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞にストレッチを負荷することにより、その刺激が細胞内に伝達され細胞の機能発現につながっていることを示した。このような基礎技術をもとに、生体外で培養された細胞の機能を充分に発現させるべく、培養細胞への物理的刺激負荷技術の確立を図る。さらに細胞の組織化、機能化に関与するタンパク質およびそれをコードする遺伝子を探索し、その制御と応用を図る。上記研究目標に対応して、今後次のような研究課題の展開を計画している。
	［細胞組織工学・細胞組織生産技術]　細胞に対する物理・化学的、生化学的刺激を用いて、細胞に特定の機能を誘導する技術および組織化する技術を開発し、機能性の細胞組織を形成する。また、この種の目的に適合し、生体内で次第に分解して細胞組織に置き換わるスキャッフォールドの開発を行う。細胞に対する作用因子を部位特異的に含むスキャッフォールドを開発し、細胞機能の発現と複雑な構造を有する細胞組織モジュールを形成する。　高度に制御された実験設備（セルプロセッシングセンター）を用いて、単一の細胞から、細胞組織、さらに医療用デバイスまでを一貫して生産する技術の開発を行う。上記技術によって開発された細胞組織化技術を用い組織モジュールを形成すると共に、さらに生体内に埋め戻し、機能すことのできるデバイスとしてまとめ上げるまでの全ての技術要素を検討し、開発する。特に感染、細胞の癌化などを常時モニターしながら、細胞を組織化する技術を形成する。このために、細胞組織の状態モニター技術なども合わせて開発する。必要に応じて企業・医療機関と提携して運営を行う。
	［細胞ゲノム工学・細胞工学・発生工学］　細胞の組織化、機能化に関与するタンパク質およびそれをコードする遺伝子を探索し、その制御と応用を図る。ゲノム解読によって得られたデーター、細胞の遺伝子解析、およびケミカルジェネティックスなどの手法を用いて、当該遺伝子とその産物の機能の解明を行う。さらに、プロテオーム技術を応用して、細胞の組織化にかかわるタンパク質とそれら分子間の相互作用を解析する。得られた知見をもとに、遺伝子・タンパク質レベルで細胞を制御し、細胞の分化誘導、組織化、効率的な組織化、癌化の防止技術の開発を行う。　分化した組織から当該組織の幹細胞を探索し、特定組織の形成と機能化技術を開発する。幹細胞を特定の構造を持つ組織に分化誘導し、生体内と同様の機能を有する組織モジュールに組織化する技術を開発する。細胞の分化誘導を部位特異的に行う、あるいは複数の幹細胞を用いた複雑な構造を持つ組織を形成する技術の開発を行う。胚根幹細胞（ES細胞）については、その研究の進展に応じて、他の研究機関と連携しつつ、その応用技術についても検討する。
	［動物実験代替（薬物スクリーニング）］　細胞組織モジュールを用い、化学物質の人体への影響を評価するための代替試験法デバイスを開発する。電子、電気的な計測手法の細胞組織への応用技術の開発が重要な要素技術となる。薬効試験用評価・検査用デバイスとしての利用などの用途に応じ、共同研究を行って、現場での利用に有用なものを研究・開発する。さらに、ヒトに特異的に作用すると考えられる環境ホルモンなどのモニタリング（バイオエコモニタリング）への応用も図り、人間生活全般に対する安全・生活の質の向上に寄与することを目指す。
	［技術評価、産業化アセスメント］センターの研究・技術評価、産業化アセスメントを行い、研究の方向の検討と、成果について客観的に検討する。このために、内外の企業、医療関係者、研究者などから広く調査を行うと共に、当該技術に係わる政策、国際的な競争等も考慮して評価する。客観的評価のために、医療・バイオ技術に限らず、広く科学技術全体の動向も検討対象とする。この種の知識を集積することは、研究活動の高度化のみならず、企業の技術の評価、有効な特許取得に結びつき、知的財産の価値を高めるのにも有用である。
	産業界、大学等との連携のあり方ティッシューエンジニアリングセンターは医療機関と共同して、生体代替組織となる医療用デバイスを開発し、その実用化を目指す。また、関連企業と積極的に共同研究を行い、技術開発および生産への技術協力を行う。これら諸団体との相互交流を通じて、当該分野における知的な交流と技術の創造の効率を高め、基本特許の取得などに結実させる。センター内に完全無菌的に細胞を扱い、組織化、評価まで一連の作業を行うことのできるセルプロセッシングセンター（CPC）を設置し、効率的な研究開発を行う。大学、企業と共同研究体を作って、センター内で研究を行い、成果を直ちに関係する医療機関に於いて評価できる効率的な共同研究体制を設立する。企業の共同体なども積極的に受け入れ、当該施設を使った開発研究についても共同研究によって支援すると共に、企業の能力を生かした研究開発を行う。また、大学とは人事の相互交流、学生の受入などの連携を行う。